硅——推动生物技术路线图的无声引擎

除了化学领域的进步外，半导体制造技术也使测序成本从每个基因组一百万美元大幅下降到如今的一百美元。这得益于纳米孔图案化、基于场效应晶体管 (FET) 的传感器、光子集成电路以及基于 CMOS 的图像传感器，实现了更高密度的读取和大规模并行化。

Imec与业界的合作创新

PacBio是第三代测序技术的领先公司之一。他们的方法基于长读的重复测序，以有效地规范错误并提供高度可靠和准确的结果。

Pacific Biosciences很早就认识到了硅的潜力，并将其测序系统从一个巨大的、房间大小的机器发展成为一个更紧凑、集成度更高、通量更大的平台，速度和效率也更高。

为了应对这一集成挑战，他们向 imec 寻求帮助。PacBio 将先进的图像传感器技术（以更密集的像素阵列为特征）与波导、滤光片和菲涅尔透镜等定制光子元件相结合，开发出新一代测序仪，每年可处理 2,500 个基因组。

该系统有望将测序成本降低至每千兆碱基（十亿个碱基） 10 美元以下，标志着追求经济实惠、可扩展的基因组学解决方案的重要里程碑。

PacBio 的发展路线图，由半导体技术驱动

就像半导体创新改变了 DNA 测序一样，它们也推动了DNA 合成的平行革命，推动了可扩展和高密度寡核苷酸的生产。

Twist Bioscience将传统的纳米孔板工艺转变为基于硅芯片的平台，彻底革新了 DNA 合成。他们利用喷墨技术，在硅芯片上构建了 DNA 生长锚定位点，实现了每平方厘米 20,000 个独特寡核苷酸点的惊人密度。

当 Twist Bioscience 进军DNA 数据存储这一新兴市场时，他们与 imec 合作应对一项关键挑战：提高其系统的吞吐量。

为了使基于 DNA 的数字信息存储具有经济可行性，吞吐量需要提高三个数量级以上。他们与 imec 合作开发了一款定制ASIC 芯片，该芯片集成了极其密集的电化学电池阵列，所有电化学电池均由 ASIC 控制。

通过密切合作，imec 和 Twist Bioscience 成功解决了 ASIC 设计和开发中的技术难题。其中一项挑战是在极小尺寸下蚀刻铂电极。imec 开发了一种专用工艺，解决了这些及其他挑战，并确保了系统的高通量、可制造性。

Imec.IC-link负责管理 ASIC 供应链，采购定制的 ASIC 晶圆，并由Imec 在其洁净室中进行后处理。最终，这项努力成功在单个合成周期内编码了 1GB 的数据。

Twist Bioscience 将基于纳米孔的 DNA 合成方法转化为基于芯片的方法

Imec 的内部创新

Imec 的创新思维和应对复杂挑战的能力是其合作伙伴的关键优势，此外，其在工艺技术和专业特性方面的丰富专业知识也为其锦上添花。Imec 还利用这些优势进行内部创新，作为未来产业转移的示范或潜在技术。

这些创新的共同点在于它们的可扩展性和高度可重复性（由半导体平台实现）以及它们增强生物过程、测量或相互作用的性能的能力。

这种内部创新的一个主要例子是新开发的亚像素分辨率无镜头片上荧光显微镜，它利用结构化照明。

当前的测序领域主要由两种类型的测序仪主导：

• 基于 CMOS 的测序仪体积小巧，但每平方厘米的读取次数有限
• 基于透镜的测序仪，每平方厘米能够实现数十亿次读取，但体积较大

imec 开发的新概念力求结合两种方法的最佳方面——提供紧凑、高通量的测序系统。

通过将功能齐全的光学堆栈（包含滤光片和波导）直接集成到成像芯片上，imec 能够构建高度微型化的片上荧光显微镜，该显微镜具有大视野和亚像素分辨率。它们非常适合基因组测序和蛋白质组学等应用，这些应用受益于大型密集分子阵列的并行读取。

imec 的片上荧光显微镜概念由顶部带有 SiN 波导和相位调制器的成像仪（左）和概念验证芯片（右）组成

imec 内部创新的第二个例子是固态纳米孔的研究。

Imec 开发了一种可扩展的工艺，利用深紫外光刻技术批量生产固态纳米孔。该工艺能够实现高精度、低变异性的纳米孔，使其成为混合纳米孔应用的理想选择。

这些纳米孔的大规模生产为个性化医疗、蛋白质组学和 DNA 记忆的创新铺平了道路，同时也为优化纳米孔性能提供了宝贵的数据。

Imec 现提供可制造的纳米孔平台，并正在寻求检测合作伙伴，利用其最小可行演示器 (MVD)（一种带有流体和读出电子设备的多孔阵列）进一步开发应用。

Imec 填补了大学柔性晶圆厂与高端商业晶圆厂之间的空白

对于开发概念验证技术的初创公司来说，由于其高产量需求，传统的商业芯片制造商往往难以与其建立联系。同样，当成熟公司需要高度先进的功能或使用主流CMOS工艺流程不支持的非标准材料时，他们可能很难找到合适的代工厂。

大学制造设施提供了一种灵活的替代方案，能够提供新型材料和先进功能方面的专业知识。然而，它们的基础设施可能与最新的商业流程不匹配，而且其快速原型设计和快速上市的能力往往受到调度限制和机器正常运行时间不可靠的限制。

Imec将学术环境的灵活性和先进功能与高端代工厂的尖端基础设施和商业专业知识相结合，从而弥补了这一差距。此外，Imec 还与遍布整个半导体生态系统的广泛合作伙伴网络开展合作。

这使得生物技术公司不仅可以从原型设计和小批量生产中受益，还可以通过工艺技术转移无缝过渡到代工厂的大规模商业生产。

Imec 拥有最先进的 200 毫米和 300 毫米洁净室，可全天候运行，并且正在建设 450 毫米基础设施。

超越研发：imec 成熟的技术平台和工艺能力

Imec 被公认为半导体研发领域的领军力量，与业内主要企业合作开展大规模“核心 CMOS”研究项目。此外，Imec 还开发了多个成熟的专业技术平台，提供完善的工艺流程、经过验证的设计套件以及简化的制造流程，以实现大型商业代工厂无法直接获得的先进技术。

通过其最先进的 200 毫米和 300 毫米洁净室和合作伙伴晶圆厂，imec 能够进行专用半导体器件的原型设计和生产，确保从多项目晶圆 (MPW) 无缝过渡到通过主要合作伙伴代工厂进行的大规模生产所需的产量。

以下是一些关键的技术平台和功能：

• 集成光子：基于SOI（绝缘体上硅）的晶圆级集成硅光子学平台(iSiPP) 和超低损耗氮化硅(ULLSiN)，适用于200毫米和300毫米晶圆。该平台包含各种组件，例如波导、边缘耦合器、光栅调制器和探测器。SiN 版本尤其适用于生物技术和生命科学，支持可见光波长光子学应用。
• 3D 和异构集成：提供硅通孔 (TSV)、混合键合、倒装芯片、通过微转移印刷进行异构集成以及晶圆重建，实现高度紧凑和高效的半导体设计。

专业工艺能力：

• 先进光刻技术：干式 193 和浸没式 193、电子束、EUV 和纳米压印，用于光栅和纳米孔
• CMOS晶圆的后处理：成像器上的镜子、带通和透镜、CMOS上的有源光圈、低温SiN光子学、用于生物应用的纳米级电极材料
• 纳米光学：透明基板、平面光学和高折射率波导的高折射率材料、微流体和玻璃加工：玻璃-硅熔融键合、集成微流体元件。
• 微结构和纳米结构：纳米尖端、纳米通道、纳米孔、膜。

文章来源：https://www.imec-int.com/en/articles/why-biotech-innovators-choose-imec-their-custom-silicon