震撼！谷歌发布纳米级人脑图谱

10年间，Google Research连接组学团队一直致力于实现用高通量的方法研究大脑中的神经网络架构，增进我们对大脑结构和功能的理解。而这篇纪念文章可以说是近十年研究成果的集大成者。目前文章已在Science发表，并得到了Nature的报道。

该连接组描述了一小块人类脑组织，该组织仅半粒米大小的，却需要 1.4 Pb (140万Gb) 的数据存储空间。其中包括了大约 16,000个神经元，32,000个胶质细胞，8,000个血管细胞 (总共约 57,000个细胞)和 1.5亿个突触（由此可以看出突触的多样性和复杂性）。这个项目还揭示了人类大脑中从未见过的结构，这些新发现可能会改变我们对大脑工作方式的理解。

尽管该图片仅仅是大脑的一小部分（整个大脑要大一百万倍），但它是目前有史以来分辨率最高的人脑图像。

▲这张3D图，覆盖了大约一立方毫米的体积，是整个大脑的百万分之一，包含大约57,000个细胞和1.5亿个突触，是1.4 PB的庞大数据

为了制作如此精细的图像，研究小组必须将组织样本切成 5000 个切片，并用高速电子显微镜扫描它们。之后，他们使用了机器学习模型来协助他们，从数据层面将切片缝合在一起，并标记特征。其中，仅原始数据集的大小就高达 1.4PB。

已经有许多其他大脑图谱存在了，但大多数的数据分辨率低得多。现在，研究人员可以在纳米尺度上追踪一个神经元与突触的大脑连接。大脑图谱有多种形式，有些揭示了细胞是如何组织的，其他的则涵盖基因表达。这个最新的图谱重点关注细胞之间的连接，这个领域被称为“连接组学（connectomics）”。

大脑的最外层包含大约 160 亿个神经元，这些神经元相互连接形成数万亿个连接。单个神经元可能会从数百甚至数千个其他神经元中接收信息，并将信息发送到类似数量的神经元。这使得追踪这些连接成为了一项极其复杂的任务，即使只是在大脑的一小部分中。

为了创建这张图像，研究团队遇到了许多障碍。第一个问题是找到脑组织样本。人死后大脑会迅速恶化，所以尸体组织无法发挥作用。因此，研究小组使用了在脑部手术期间从一名癫痫患者脑内取出的一块组织，该手术旨在帮助控制癫痫发作。

研究人员获得样本后，必须小心地将其保存在树脂中，以便将其切成薄片，每片的厚度约为人类头发的千分之一。随后，他们使用了专为该项目设计的高速电子显微镜对切片进行成像。接下来是计算挑战。“所有这些连接遍布于三维空间的各处，形成各种不同的连接。”杰恩说。谷歌团队使用机器学习模型将切片重新缝合在一起，将每个切片与下一个切片对齐，对连接线进行颜色编码，并找到对应的连接。这比听起来更难。“如果你犯了一个错误，那么连接到该‘线路’的所有连接都是错误的。”杰恩说。

美国马里兰大学神经科学家赛斯·阿门特（Seth Ament）表示：“能够对任何人类大脑样本进行如此深入的重建，这是一个重要的进步。该图像是我们目前可以获得的、最接近真实情况的图像。”

“这是有关人类大脑皮层组织的一个非常简单的发现。”他说，“但我们之前并不知道这一点，因为我们没有这种分辨率的图片。”

缩放脑科学

第一个连接组数据发表于人工智能工具出现之前的 1986年，科学家描绘了线虫模型生物秀丽隐杆线虫的 302个神经元的连接组。当时，研究人员耗费了 16年时间，从蠕虫的横截面显微镜图像中冲重构出了该图像。研究人员手动将细胞从一个横截面对齐另一个横截面，以可视化这一极其简单的神经系统中的连接组。

十年前，谷歌开始对人工智能的创新和与大型数据集的合作感兴趣，并成立了连接组学团队。要使我们从302个神经元发展到更复杂生物体中的数万或数百万个神经元，就需要充分利用人工智能和大数据领域的创新和技术。

新的工作需要新的算法，以便能够有效处理连接组学研究所产生的海量数据 (现在是 Pb 级别)。为此，谷歌团队开发了 flood-filling networks 模型，以取代手动在图像上进行细胞上色的传统方式。这些网络可以通过组织层自动重建神经元。在此基础上，谷歌开发的 SegCLR 算法可自动识别这些网络中细胞的不同部分和细胞类型。谷歌连接组学团队还开发了 TensorStore，一个开源的 C++ 和 Python 软件库，用于存储和管理大量多维数据集。这个工具已经实现了远远超出连接组学的功能，现在在谷歌和更广泛的机器学习社区广泛使用。

谷歌在 2020年发布果蝇“半脑”的连接组数据时，首次展示了这些新的算法及其效力，揭示了果蝇大脑中心部分的 25000个神经元之间的连接关系。该重建数据后来被其他研究人员用来研究果蝇的学习、记忆和行为。此后，不同研究小组发表了数百篇以果蝇连接组为基础的研究论文。

通过与霍华德休斯医学研究所、哈佛大学和马克斯普朗克研究所的研究人员合作，谷歌团队还发表了斑胸草雀和斑马鱼幼虫部分大脑的连接体。

在近日发表的研究中，谷歌团队树立了一个新的里程碑：重构 1立方毫米的人类脑组织的高分辨率突触连接组。合作团队使用左前颞叶的脑组织样本生成了该数据集（该样本来自于癫痫患者的脑部手术切除）。Lichtman 的团队使用多光束扫描电子显微镜收集了 5000多片组织的高分辨率图像，每片厚约 30纳米，仅图像采集就花费了近一年时间（准确地说是326天）！之后，谷歌团队利用工具对图像数据进行缝合和对齐，重建每个细胞的三维结构，包括轴突和树突，识别突触连接，并分类细胞类型。

通过对这一小块人类脑组织的连接组学重构，谷歌团队和合作团队揭示了多个新发现。

▲谷歌团队的研究中，使用的脑组织样本来自左前颞叶。

例如，该研究发现了一类罕见但极其强大的突触连接，一对神经元之间可能存在超过 50个单独的突触连接。轴突和目标细胞之间 96.5%的接触通常只有一个突触， 而 0.092% 的轴突连接可存在四个或更多的突触。《科学》杂志发表的一篇文章，将这些联系的一致性与精细统计分析结合起来，表明这些强大的联系不是偶然结果，而是这些神经元配对比典型连接更紧密的原因。对这些连接的进一步研究，可以揭示它们在大脑中的功能作用。例如，这些强大的连接可能是大脑如何实现特别快速的神经反应或如何编码非常重要记忆的原因。

▲在非常罕见的情况下，单个轴突 (蓝色) 与目标神经元 (绿色) 形成重复的突触连接 (黄色)。这些紧密联系的目的尚不清楚。来源:谷歌研究与李奇曼实验室 (哈佛大学)。D. Berger (哈佛大学)效果图。

谷歌团队还在大脑皮层的最深处观察到一种奇怪的镜像对称现象，这是迄今为止研究最少的部分。这一层包含所谓的三角神经元，其中一个基底树突比其他树突大得多。在这些神经元中，77% 的神经元可分为两类: 一类大基底树突向样本的一边倾斜，另一类是大基底树突以镜像对称的角度向另一边倾斜。统计分析表明，那些有一种倾斜类型的神经元倾向于与其他具有相同倾斜类型细胞相邻。这些镜像神经元的统计相关性表明，可能这种细胞类群聚集具有一些潜在的、目前还不清楚的功能。

另一个奇怪的现象是“轴突螺旋”的出现。这是一种美丽而神秘的结构，轴突将自己包裹成复杂的结。这些结构在样品中非常罕见，有时发生在另一个细胞的表面。同样地，人们目前也不知道这些结构的功能是什么。

▲轴突 (蓝色) 是神经细胞的丝状部分，它将信号带离细胞。研究人员在样本中发现了从未见过的“轴突螺旋”，有时在另一个神经细胞的表面 (黄色)。来源:谷歌研究与李奇曼实验室 (哈佛大学)。D. Berger (哈佛大学) 效果图。

由于该脑组织样本来自癫痫患者，这引发了一个值得解释的问题: 这些不寻常的特征结构是否与疾病或治疗药物有关，而不是人类大脑的共同特征。虽然在光学显微镜下观察样本没有实质性的病理迹象，但不能排除这种可能性。在治疗其他疾病的其他组织样本中，重复这一分析可能有助于将该样本的发现置于更广阔的生物学背景中。

考虑到数据集的规模和复杂性，谷歌团队预计还有许多其他新的结构和特征有待发现，而这些发现只是连接组学对人类大脑研究的冰山一角。

展望未来，谷歌团队目前正在与哈佛大学、普林斯顿大学和其他地方的合作伙伴合作，将连接组学扩展到老鼠的海马体。谷歌团队和奥地利科学技术研究所的合作伙伴最近也提出了一种使用光学显微镜绘制连接组图的方法，这种方法可以更容易地收集连接组分析的图像。为了更好地了解与这些破坏性疾病相关的潜在结构变化，该团队还开始对与阿尔茨海默病等神经系统疾病相关的组织进行更深入的研究。

文章来源：赛因瑅飞、 DeepTech深科技